Tahun pertama di era millenium baru adalah debut Rossi di kelas utama.
Ketika itu, kelas utama masih menggunakan motor berbasis mesin 2 tak dengan kapasitas mesin 500cc.
Rossi masuk kelas utama pada usia 21 tahun.
Ketika itu, ia harus berhadapan dengan nama-nama besar yang sudah lebih dulu eksis di ajang GP500, salah satunya Alex Criville.
Criville adalah juara bertahan yang menjadi kampiun pada musim sebelumnya.
Baca juga: Keputusan Pensiun Valentino Rossi Tergantung dari Hal Krusial Ini
Selain Criville, ada pula beberapa nama lain yang beberapa di antaranya menjadi rival sengit Rossi dalam beberapa tahun setelahnya.
Mereka adalah Sete Gibernau, Max Biaggi, Loris Capirossi, Alex Barrros, Carlos Checa, Norick Abe, dan Kenny Roberts Jr.
Nama terakhir adalah pebalap yang menjadi juara GP500. Adapun Rossi harus puas di posisi runner up.
2001
Criville pensiun pada musim ini. Musim 2001 juga menjadi musim di mana Rossi mulai mendominasi ajang GP500 yang terakhir kalinya menggunakan mesin 2 tak.
2003
Musim 2003 adalah tahun ketiga Rossi merengkuh titel juara dunia di kelas utama.
Musim 2003 diwarnai masuknya juara dunia kelas 250cc, Marco Melandri, seorang wonderkid pada masa itu.
Pada tahun yang sama juga menjadi tahun awal bagi kedatangan dua nama jagoan balap asal Amerika Serikat, Nicky Hayden dan Colin Edwards.
Baca juga: MotoGP Beruntung Punya Valentino Rossi dan Marc Marquez
2006
Pada tahun 2006, Max Biaggi tidak lagi ikut serta. Namun, pada tahun ini, kelas utama MotoGP kedatangan dua jagoan baru dari kelas 250cc, yakni Dani Pedrosa dan Casey Stoner.
2007
Pada tahun ini, Norick Abe meninggal dunia setelah mengalami kecelakaan lalu lintas di negara asalnya, Jepang.
2008
Tahun 2008 menjadi tahun awal bagi kedatangan dua jagoan dari kelas 250cc, yakni Jorge Lorenzo dan Andrea Dovizioso.
Pada tahun yang sama, Kenny Roberts Jr dan Alex Barros pensiun.
2009